Once Again เป็นเรื่องราวชุลมุนภายในรั้วบ้านครอบครัวตระกูลซง ที่มีลูกๆ ทั้งหมด 4 คน ประกอบด้วย ซงจุนซอน, ซงกาฮี, ซงนาฮี และ ซงดาฮี ลูกสาวคนที่ 3 ของเขา ซงนาฮี เป็นหมอที่มีหน้าที่การงานที่ดี เธอทำงานกับสามี หมอยุนกยูจิน ที่โรงพยาบาลเดียวกัน พวกเขาหลงรักกันตั้งแต่ตอนเรียนวิชาแพทย์และแต่งงานกันในที่สุด แต่ชีวิตสมรสไม่ใช่เรื่องง่ายๆ เลย
หลังจากที่ นาฮี กับ กยูจิน มีลูกด้วยกัน 2 คน พวกเขาก็ตัดสินใจหย่าร้างและแยกย้ายกลับไปอยู่กับครอบครัวตัวเอง แต่ชะตาชีวิตลิขิตให้คนทั้งคู่เป็นคู่กันแล้ว ยังต้องเจอกับบททดสอบชีวิตเพื่อพิสูจน์ความรักที่แท้จริง…อีกครั้ง
